AUTOR : McWilliams V, Whiteside G, McKeage K
TITULO ORIGINAL : Linaclotide: First Global Approval
CITA : Drugs 72(16):2167-2175, 2012
MICRO : El linaclotide es la primera droga aprobada del grupo de los agonistas de la guanilil ciclasa C; se administra oralmente en forma diaria, y se utiliza en la forma constipada del síndrome de colon irritable y en la constipación idiopática crónica.
Las opciones actuales para el tratamiento del síndrome de intestino irritable a predominio de constipación (SII-C) y de la constipación idiopática crónica son limitadas e incluyen modificaciones del estilo de vida, laxantes lubricantes, osmóticos y estimulantes, y agonistas de los canales de cloro como el lubiprostone. Debido a que en muchos pacientes el manejo con estos tratamientos a menudo suele ser subóptimo, es necesario desarrollar nuevos medicamentos.
El linaclotide es un agonista de la guanidil ciclasa G desarrollado para tratar los trastornos gastrointestinales como el SII-C y la constipación idiopática crónica.
La aprobación se logró a partir de la realización de cuatro ensayos clínicos. Dos trabajos incluyeron con pacientes con SII-C, en los que se utilizó linaclotide en una dosis diaria de 290 µg; las otras dos investigaciones evaluaron el fármaco en la constipación idiopática crónica, con una dosis diaria de 145 µg.
Durante los estudios preclínicos, se observaron muertes en ratones jóvenes tras la administración de la droga, lo que motivó que no sea indicado para pacientes pediátricos de entre 6 y 17 años de edad. El linaclotide está contraindicado en pacientes pediátricos menores de 6 años y en pacientes pediátricos con sospecha de obstrucción gastrointestinal mecánica. Está caracterizado como categoría C para el embarazo, según la Food and Drug Administration.
En los estudios mencionados se evaluaron dos criterios combinados de valoración combinados, compuestos por la presencia de dolor abdominal y el informe de movimientos intestinales espontáneos completos. El primer criterio consistió en una reducción de por lo menos 30% en el dolor abdominal, en comparación con el dato basal, y un incremento de tres o más movimientos intestinales espontáneos completos por semana, con un aumento de 1 o más en la misma semana, por al menos 9 a 12 semanas de tratamiento. El segundo criterio consistía en una reducción del al menos el 30% del dolor abdominal y un aumento de al menos un movimiento intestinal espontáneo completo por semana, en la misma semana, por al menos 6 a 12 semanas de tratamiento. La tercera variable se definió como la reducción de al menos 30% del dolor en comparación con dolor basal en las semanas 9 a 12, y la última variable, como la presencia de al menos tres movimientos intestinales espontáneos completos, con un aumento de al menos uno por semana, durante 9 a 12 semanas de tratamiento. También se evaluó el puntaje de dolor abdominal y el alivio que produjo el tratamiento, en términos de "considerablemente aliviado" o "completamente aliviado", en ambos casos, en un período de 6 a 12 semanas.
En relación con la farmacodinamia, el linaclotide tiene efectos dependientes de la dosis en relación con la consistencia de las heces, la frecuencia y facilidad de las deposiciones y el peso de las heces, durante un curso de 7 días de tratamiento, según se informó en un estudio en fase Ib, con dosis múltiples, que se realizó con voluntarios sanos. En los estudios en modelos con animales, se informó que el linaclotide incrementó el tiempo de tránsito gastrointestinal y la secreción de fluidos intestinales. También se observó un aumento de los niveles de monofosfato de guanilil ciclasa en la cara luminal del duodeno y el yeyuno. En un ensayo clínico con linaclotide por vía oral no se comprobó que haya exposición sistémica de la droga ni de sus metabolitos. Tampoco se detectaron niveles sistémicos en un ensayo de dosis única incremental. La biodisponibilidad oral en ratas fue del 0.1%, y el fármaco fue resistente al pH gástrico y a la acción hidrolítica de la pepsina.
En los ensayos realizados en el SII-C, el linaclotide mejoró en forma estadísticamente significativa todos los resultados evaluados en un estudio en fase III luego de 12 semanas. Los pacientes que recibieron linaclotide alcanzaron la primera variable de resultado en un porcentaje de 12.7% en comparación con 3.0% del grupo placebo (p < 0.0001), y en la segunda variable, de 33.7% frente a 13.9% en el grupo placebo (p < 0.0001). En relación con las variables 3 y 4, los resultados fueron superiores en el grupo con linaclotide, 38.9% contra 19.6% (p < 0.0001), y 18% frente a 5% (p < 0.0001), respectivamente. Los resultados de los grupos fueron similares hacia la semana 26 de tratamiento. Además, el 54.1% de los pacientes que recibieron linaclotide informaron menos dolor e incomodidad respecto del 38.5% del grupo placebo (p < 0.0001) y consideraron un alivio completo de los síntomas en el 39.4%versus el 16.6% del grupo que recibió placebo (p < 0.0001).
En un estudio en fase III, el LIND-MD-31, los pacientes que recibieron linaclotide informaron una mejoría en todas las variables de estudio evaluadas. De acuerdo con un análisis que utilizó los datos de ambos estudios en conjunto, el linaclotide mejoró los síntomas de SII-C e incrementó considerablemente el porcentaje de días sin síntomas. El linaclotide mejoró significativamente la calidad de vida en siete de los ocho dominios evaluados. También disminuyó la pérdida de productividad y la alteración de la actividad diaria, en comparación con placebo. El linaclotide en dosis de 100 o 1 000 µg por día produjo un aumento del tránsito intestinal a las 48 horas de la dosis, mejorando significativamente la función intestinal, definida por la consistencia de las heces, la frecuencia en las deposiciones, el esfuerzo y el tiempo hasta el primer movimiento intestinal, en un estudio en fase II.
En relación con la constipación idiopática crónica, los pacientes tratados con linaclotide en dosis de 145 a 290 µg por día, alcanzaron un aumento significativo en cuanto a las primeras tres variables evaluadas, en comparación con el grupo placebo, en un estudio de fase III. El tratamiento con linaclotide también mejoró significativamente las variables secundarias evaluadas, como hinchazón, incomodidad abdominal, promedio semanal de movimientos intestinales espontáneos completos, consistencia de las heces, esfuerzo en la deposición y gravedad de la constipación. Más aun, el linaclotide se asoció con mejor calidad de vida, evaluada con el cuestionario de constipación. El linaclotide en una dosis de 75, 150, 300 o 600 µg por día durante cuatro semanas mejoró significativamente la constipación idiopática crónica en forma dependiente de la dosis.
En los estudios realizados en el SII-C, el linaclotide fue generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos en fase III, el evento adverso más frecuente fue la diarrea: 19.7%versus 2.5% en el grupo placebo, y una tasa superior de abandono del tratamiento debido a los eventos adversos, 10.2% versus 2.5% en el grupo placebo. En otro estudio clínico, el uso de linaclotide se asoció con diarrea, en un 19.5% versus 3.5% del grupo placebo; flatulencia: 5% frente a 2%; dolor abdominal: 5% contra 3%, y cefaleas: 5% versus 4%. En un ensayo clínico en fase IIb la diarrea leva a moderada fue el evento adverso más común y se observó de forma dependiente de la dosis. En los estudios que analizaron el uso de linaclotide en la constipación idiopática crónica, el fármaco se asoció con diarrea, flatulencia, dolor abdominal y distensión abdominal en los ensayos en fase III. En estos estudios también se observó que la diarrea fue dependiente de la dosis y fue el motivo más frecuente por el cual los pacientes abandonaron el tratamiento.
El linaclotide recibió la primera aprobación para el tratamiento del SII-C y la constipación idiopática crónica.
