Linaclotide

TITULO : Primeros Datos acerca de la Aprobación de Linaclotide

AUTOR : McWilliams V, Whiteside G, McKeage K

TITULO ORIGINAL : Linaclotide: First Global Approval

CITA : Drugs 72(16):2167-2175, 2012

MICRO : El linaclotide es la primera droga aprobada del grupo de los agonistas de la guanilil ciclasa C; se administra oralmente en forma diaria, y se utiliza en la forma constipada del síndrome de colon irritable y en la constipación idiopática crónica.

Las opciones actuales para el tratamiento del síndrome de intestino irritable a predominio de constipación (SII-C) y de la constipación idiopática crónica son limitadas e incluyen modificaciones del estilo de vida, laxantes lubricantes, osmóticos y estimulantes, y agonistas de los canales de cloro como el lubiprostone. Debido a que en muchos pacientes el manejo con estos tratamientos a menudo suele ser subóptimo, es necesario desarrollar nuevos medicamentos.

El linaclotide es un agonista de la guanidil ciclasa G desarrollado para tratar los trastornos gastrointestinales como el SII-C y la constipación idiopática crónica.

La aprobación se logró a partir de la realización de cuatro ensayos clínicos. Dos trabajos incluyeron con pacientes con SII-C, en los que se utilizó linaclotide en una dosis diaria de 290 µg; las otras dos investigaciones evaluaron el fármaco en la constipación idiopática crónica, con una dosis diaria de 145 µg.

Durante los estudios preclínicos, se observaron muertes en ratones jóvenes tras la administración de la droga, lo que motivó que no sea indicado para pacientes pediátricos de entre 6 y 17 años de edad. El linaclotide está contraindicado en pacientes pediátricos menores de 6 años y en pacientes pediátricos con sospecha de obstrucción gastrointestinal mecánica. Está caracterizado como categoría C para el embarazo, según la Food and Drug Administration.

En los estudios mencionados se evaluaron dos criterios combinados de valoración combinados, compuestos por la presencia de dolor abdominal y el informe de movimientos intestinales espontáneos completos. El primer criterio consistió en una reducción de por lo menos 30% en el dolor abdominal, en comparación con el dato basal, y un incremento de tres o más movimientos intestinales espontáneos completos por semana, con un aumento de 1 o más en la misma semana, por al menos 9 a 12 semanas de tratamiento. El segundo criterio consistía en una reducción del al menos el 30% del dolor abdominal y un aumento de al menos un movimiento intestinal espontáneo completo por semana, en la misma semana, por al menos 6 a 12 semanas de tratamiento. La tercera variable se definió como la reducción de al menos 30% del dolor en comparación con dolor basal en las semanas 9 a 12, y la última variable, como la presencia de al menos tres movimientos intestinales espontáneos completos, con un aumento de al menos uno por semana, durante 9 a 12 semanas de tratamiento. También se evaluó el puntaje de dolor abdominal y el alivio que produjo el tratamiento, en términos de "considerablemente aliviado" o "completamente aliviado", en ambos casos, en un período de 6 a 12 semanas.

En relación con la farmacodinamia, el linaclotide tiene efectos dependientes de la dosis en relación con la consistencia de las heces, la frecuencia y facilidad de las deposiciones y el peso de las heces, durante un curso de 7 días de tratamiento, según se informó en un estudio en fase Ib, con dosis múltiples, que se realizó con voluntarios sanos. En los estudios en modelos con animales, se informó que el linaclotide incrementó el tiempo de tránsito gastrointestinal y la secreción de fluidos intestinales. También se observó un aumento de los niveles de monofosfato de guanilil ciclasa en la cara luminal del duodeno y el yeyuno. En un ensayo clínico con linaclotide por vía oral no se comprobó que haya exposición sistémica de la droga ni de sus metabolitos. Tampoco se detectaron niveles sistémicos en un ensayo de dosis única incremental. La biodisponibilidad oral en ratas fue del 0.1%, y el fármaco fue resistente al pH gástrico y a la acción hidrolítica de la pepsina.

En los ensayos realizados en el SII-C, el linaclotide mejoró en forma estadísticamente significativa todos los resultados evaluados en un estudio en fase III luego de 12 semanas. Los pacientes que recibieron linaclotide alcanzaron la primera variable de resultado en un porcentaje de 12.7% en comparación con 3.0% del grupo placebo (p < 0.0001), y en la segunda variable, de 33.7% frente a 13.9% en el grupo placebo (p < 0.0001). En relación con las variables 3 y 4, los resultados fueron superiores en el grupo con linaclotide, 38.9% contra 19.6% (p < 0.0001), y 18% frente a 5% (p < 0.0001), respectivamente. Los resultados de los grupos fueron similares hacia la semana 26 de tratamiento. Además, el 54.1% de los pacientes que recibieron linaclotide informaron menos dolor e incomodidad respecto del 38.5% del grupo placebo (p < 0.0001) y consideraron un alivio completo de los síntomas en el 39.4%versus el 16.6% del grupo que recibió placebo (p < 0.0001).

En un estudio en fase III, el LIND-MD-31, los pacientes que recibieron linaclotide informaron una mejoría en todas las variables de estudio evaluadas. De acuerdo con un análisis que utilizó los datos de ambos estudios en conjunto, el linaclotide mejoró los síntomas de SII-C e incrementó considerablemente el porcentaje de días sin síntomas. El linaclotide mejoró significativamente la calidad de vida en siete de los ocho dominios evaluados. También disminuyó la pérdida de productividad y la alteración de la actividad diaria, en comparación con placebo. El linaclotide en dosis de 100 o 1 000 µg por día produjo un aumento del tránsito intestinal a las 48 horas de la dosis, mejorando significativamente la función intestinal, definida por la consistencia de las heces, la frecuencia en las deposiciones, el esfuerzo y el tiempo hasta el primer movimiento intestinal, en un estudio en fase II.

En relación con la constipación idiopática crónica, los pacientes tratados con linaclotide en dosis de 145 a 290 µg por día, alcanzaron un aumento significativo en cuanto a las primeras tres variables evaluadas, en comparación con el grupo placebo, en un estudio de fase III. El tratamiento con linaclotide también mejoró significativamente las variables secundarias evaluadas, como hinchazón, incomodidad abdominal, promedio semanal de movimientos intestinales espontáneos completos, consistencia de las heces, esfuerzo en la deposición y gravedad de la constipación. Más aun, el linaclotide se asoció con mejor calidad de vida, evaluada con el cuestionario de constipación. El linaclotide en una dosis de 75, 150, 300 o 600 µg por día durante cuatro semanas mejoró significativamente la constipación idiopática crónica en forma dependiente de la dosis.

En los estudios realizados en el SII-C, el linaclotide fue generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos en fase III, el evento adverso más frecuente fue la diarrea: 19.7%versus 2.5% en el grupo placebo, y una tasa superior de abandono del tratamiento debido a los eventos adversos, 10.2% versus 2.5% en el grupo placebo. En otro estudio clínico, el uso de linaclotide se asoció con diarrea, en un 19.5% versus 3.5% del grupo placebo; flatulencia: 5% frente a 2%; dolor abdominal: 5% contra 3%, y cefaleas: 5% versus 4%. En un ensayo clínico en fase IIb la diarrea leva a moderada fue el evento adverso más común y se observó de forma dependiente de la dosis. En los estudios que analizaron el uso de linaclotide en la constipación idiopática crónica, el fármaco se asoció con diarrea, flatulencia, dolor abdominal y distensión abdominal en los ensayos en fase III. En estos estudios también se observó que la diarrea fue dependiente de la dosis y fue el motivo más frecuente por el cual los pacientes abandonaron el tratamiento.

El linaclotide recibió la primera aprobación para el tratamiento del SII-C y la constipación idiopática crónica.

Ref : FARMA, GASTRO.

Resumen objetivo elaborado por el
Comité de Redacción Científica de SIIC
en base al artículo original completo
publicado por la fuente editorial.

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
2002

Lubiprostone

COMUNICADO: AMITIZA(TM) (lubiprostone) demuestra su eficacia en el tratamiento de mayores de 65 años

- 8:55 - 21/09/2006

BETHESDA, Maryland, September 21 /PRNewswire/ --

-- AMITIZA(TM) (lubiprostone) es eficaz en el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico en personas mayores de 65 años

Los resultados de un estudio han demostrado que AMITIZA(TM) (lubiprostone), el primer activador selectivo del canal cloruro para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico, ha conseguido la eficacia y se ha tolerado correctamente en lo que respecta al alivio de los síntomas del estreñimiento idiopático crónico en la población adulta, presentado en la Reunión Conjunta 2006 de la Sociedad Internacional de Neurogastroenterología y Motilidad celebrada en Boston. Se cree que 30 millones de americanos padecen estreñimiento, y esta enfermedad es más recurrente entre los adultos de más de 65 años.

"El estreñimiento es una enfermedad gastrointestinal común y molesta, y es especialmente prevalente entre la población de más de 65 años. A pesar de su prevalencia, estos pacientes mayores tienen unas opciones de tratamiento limitadas, y AMITIZA presenta una nueva opción terapéutica para esta población necesitada de tratamiento", comentó el doctor John Morley, MBCh, director de Geriatría y director interino de Endocrinología de la St. Louis University Medical School, St. Louis, MO.

AMITIZA cuenta con un nuevo mecanismo de acción que trabaja aumentando la secreción de los fluidos del intestino delgado, activando los canales de cloruro ClC-2 y consiguiendo una mejora de la calidad de las deposiciones, además de mejorar los síntomas asociados al estreñimiento crónico. AMITIZA es el único medicamento con prescripción para el estreñimiento idopático crónico que ha recibido la aprobación para su utilización en pacientes mayores y que puede ser utilizado por un periodo superior a las dos semanas.

AMITIZA, que recibió la aprobación de la Administración de Fármacos y Alimentos de EE.UU. (FDA) en enero de 2006, fue desarrollado por Sucampo Pharmaceuticals, Inc., y se comercializa de forma conjunta en EE.UU. por Sucampo y Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Diseño del estudio

Para evaluar el alivio de los síntomas y el perfil de seguridad de AMITIZA entre la población adulta se han estudiado los datos de 3 estudios clínicos a corto plazo (3-4 semanas) para conseguir un grupo de adultos adecuado de más de 65 años. En total se han incluido 57 pacientes en el análisis: 26 participantes recibieron AMITIZA 24 mcg dos veces al día, y 31 participantes recibieron un tratamiento basado en placebo.

Los descubrimientos han revelado que los cambios medios frente a la línea base de los movimientos espontáneos del intestino (SBMs) fueron bastante mayores en el grupo tratado con AMITIZA (4,6-5,4 adicional de SBMs por semana) frente al grupo tratado con placebo (1,3-2,3 SBMs por semana) durante las semanas 1, 3 y 4 (P menor que o igual a 0,0286). Las mejoras de la consistencia de las deposiciones y de la tasa de contracciones intestinales también se consiguieron en los pacientes que tomaron AMITIZA frente a los que basaron su tratamiento en la toma de un placebo. Además, fueron pocos los pacientes del grupo tratado con AMITIZA los que experimentaron efectos secundarios adversos (46,2%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (61,3%), un resultado que fue inverso en el subgrupo de pacientes no mayores (65,7% AMITIZA frente al 40,1% tratados con placebo).

Acerca de AMITIZA

AMITIZA está indicado para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico de pacientes adultos. AMITIZA no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes de esta formulación y en pacientes con un historial de mecanismos de obstrucción mecánica gastrointestinal. Los pacientes con síntomas que indiquen que padecen obstrucción mecánica gastrointestinal deberán ser evaluados antes de comenzar el tratamiento con AMITIZA.

La seguridad de AMITIZA en el embarazo no ha sido evaluada en seres humanos. En cobayas, lubiprostone ha demostrado tener el potencial necesario para causar la pérdida fetal. AMITIZA deberá utilizarse durante el embarazo sólo si los beneficios justifican el riesgo potencial para el feto. Las mujeres que vayan a quedarse embarazadas deberán dar negativo en las pruebas de embarazo antes de comenzar la terapia con AMITIZA y deberán poder cumplir con eficaces medidas anticonceptivas.

AMITIZA no deberá administrarse a pacientes que padezcan diarrea severa. Los pacientes deberán estar al corriente de los posibles casos de diarrea que pueden producirse durante el tratamiento. Si la diarrea se vuelve severa, los pacientes deberán ponerse en contacto con su médico.

En ensayos clínicos los efectos adversos más comunes fueron las náuseas (31%). Otros efectos secundarios (mayor o igual al 5% de los pacientes) incluyeron la diarrea (13%), dolores de cabeza (13%), distensión abdominal (7%), dolor abdominal (7%), flatulencias (6%), sinusitis (5%) y vómitos (5%).

Si desea conocer la prescripción completa visite http://www.amitiza.com.

Sucampo Pharmaceuticals, Inc.

Sucampo Pharmaceuticals Inc. es una compañía farmacéutica emergente con sede en Bethesda, Md. Sucampo fue fundada en 1996 por Sachiko Kuno, doctor, el director general y consejero delegado de la compañía, y Ryuji Ueno, doctor, cofundador de la compañía y responsable científico. Sucampo se centra en la investigación y comercialización de medicamentos basados en prostones, una clase de compuestos derivados de los ácidos grasos funcionales que se forman en el cuerpo humano. El potencial terapéutico de los prostones fue identificado por el doctor Ueno. En enero de 2006, Sucampo recibió la aprobación de marketing de la FDA para su primer producto, AMITIZA, para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico en adultos. Sucampo tiene un acuerdo con Takeda Pharmaceutical Company Limited (Osaka, Japón) para comercializar de forma conjunta AMITIZA en EE.UU. y Canadá para indicaciones gastrointestinales. El personal de ventas especializado de Sucampo complementa los esfuerzos de Takeda de centrarse en servicios de atención médica institucionales y a largo plazo.

AMITIZA(TM) es una marca registrada de Sucampo Pharmaceuticals, Inc.

Prucaloprida

PRUCALOPRIDA

	DESCRIPCION La prucaloprida es un agonista selectivo de alta afinidad del receptor de serotonina (5-HT4), lo cual puede explicar sus efectos procinéticos. Se utiliza en el tratamiento sintomático del estreñimiento crónico en mujeres en las cuales los laxantes usuales no proporcionan un alivio adecuado. Mecanismo de acción: La prucaloprida es una dihidrobezofurancarboxamida con actividades procinéticas gastrointestinales. La prucaloprida es un agonista selectivo de alta afinidad del receptor de serotonina (5-HT4), lo cual puede explicar sus efectos procinéticos. In vitro, se ha detectado afinidad por otros receptores solo a concentraciones al menos 150 veces superiores a las concentraciones que exceden su afinidad por el receptor 5-HT4. En ratas, la prucaloprida administrada in vivo, a dosis superiores a 5 mg/kg (igual o superior a 30-70 veces la exposición clínica), indujo hiperprolactinemia causada por una acción antagonista a nivel del receptor D2. En perros, la prucaloprida altera los patrones de motilidad del colon a través de la estimulación del receptor de serotonina 5-HT4: estimula la motilidad colónica proximal, potencia la motilidad gastroduodenal y acelera el vaciado gástrico lento. Además, la prucaloprida induce contracciones peristálticas gigantes. Estas equivalen a movimientos de masa colónica en el humano y proporcionan la fuerza propulsora principal para la defecación. En perros, los efectos observados en el tracto digestivo son sensibles al bloqueo con antagonistas selectivos del receptor 5-HT4, poniendo de manifiesto que los efectos observados se ejercen por medio de la acción selectiva sobre los receptores 5-HT4 Farmacocinética: después de una dosis oral de 2 mg, la prucaloprida se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2-3 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es > 90%. La ingesta concomitante de alimentos no afecta a la biodisponibilidad de la prucaloprida. Con el tratamiento diario de 2 mg de prucaloprida, las concentraciones plasmaticas en estado estacionario fluctuan entre 2,5 ng/ml y 7 ng/ml. La farmacocinética de la prucaloprida es lineal dentro del rango de dosis de 1 a 20 mg. La prucaloprida se distribuye ampliamente, con un volumen de distribución una vez alcanzado el estado estacionario (Vdss) de 567 litros. La unión a proteínas plasmáticas de la prucaloprida es de aproximadamente un 30%. La mayor parte de la prucaloprida no se metaboliza. Después de la administración de prucaloprida marcada con 14C, el 85% de la radioactividad se recuperó en las heces. El metabolito principal , formado por O-desmetilación y oxidación de la función alcohólica resultante a un ácido carboxílico, supuso menos del 4% de la dosis. Una gran proporción del principio activo es excretado de forma inalterada (aproximadamente el 60% de la dosis administrada en orina y al menos el 6% en heces). El aclaramiento plasmático promedio de la prucaloprida es de 317 ml/min. Su semivida terminal es de aproximadamente un dia. El estado estacionario se alcanza a los 3-4 dias. Tras la administracion de una dosis unica diaria de 1 mg, las concentraciones plasmaticas pico y el AUC de la prucaloprida en sujetos de edad avanzada fueron un 26% y un 28% mas elevadas que en los adultos jovenes En comparacion con los sujetos que presentan una funcion renal normal, las concentraciones plasmaticas de la prucaloprida despues de una dosis unica de 2 mg fueron de media un 25% y un 51% mas elevadas en los sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina : 50-79 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 25-49 ml/min), respectivamente. En los sujetos con insuficiencia renal avanzada (aclaramiento de creatinina. 24 ml/min), las concentraciones plasmaticas fueron 2,3 veces superiores a las concentraciones en los sujetos sanos.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Estreñimiento crónico en mujeres en las cuales los laxantes usuales no proporcionan un alivio adecuado. Administración oral: Mujeres adultas: : 2 mg una vez al día. Varones: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la prucaloprida en varones Pacientes de edad avanzada ( > 65 años): Comenzar con 1 mg una vez al día y, en caso necesario, la dosis puede aumentarse a 2 mg una vez al día. Niños y adolescentes: No se recomienda la administración de prucaloprida en niños y adolescentes menores de 18 años Pacientes con insuficiencia renal: La dosis en pacientes con insuficiencia renal avanzada es de 1 mg una vez al día No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) comienzan con 1 mg una vez al día que puede aumentarse a 2 mg en caso necesario para mejorar la eficacia y si se tolera bien la dosis de 1 mg-No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Debido al mecanismo de acción específico de la prucaloprida (estimulación de la motilidad propulsora), no se espera que dosis diarias superiores a 2 mg proporcionen una mayor eficacia.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La prucaloprida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación (p. ej: lactosa) También está contraindicada en casos de perforación u obstrucción intestinal debida a un trastorno estructural o funcional de la pared intestinal, íleo obstructivo, y trastornos inflamatorios graves del tracto intestinal, como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y megarrecto/megacolon tóxico La prucaloprida se excreta principalmente por los riñones, por lo que se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Esta totalmente contraindicada en la insuficiencia renal que requiere diálisis. Se debe tener precaución al prescribir prucaloprida a pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) ya que los datos son limitados. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la prucaloprida en pacientes con enfermedad concomitante grave o clínicamente inestable (por ej.: enfermedad cardiovascular o pulmonar, trastornos neurológicos o psiquiátricos, cáncer o SIDA y otros trastornos endocrinos. En particular en los pacientes con antecedentes de arritmias o enfermedad isquémica cardiovascular deben extremarse las precauciones. Otros procinéticos (pej. cisaprida) , producen un aumento del intervalo QT que puede derivar en arritmias ventriculares, que no puede descartarse en el caso de la prucaloprida aunque de momento no se han observado tales efectos l Se desconocen la seguridad y la eficacia de la prucaloprida en los varones. Por lo tanto, no se recomenda este fármaco en pacientes de sexo masculino.
	La prucaloprida se clasifica dentro de la categoria C de riesgo en el embarazo. pLos estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal . Sin embargo, los hallazgos en los animales no siempre son predicitivos de lo que puede ocurrir en el hombre. En los ensayos clínicos realizados se han observado casos de aborto espontáneo, aunque se desconoce la relación de causalidad con la prucaloprida en presencia de otros factores de riesgo. No se recomienda la utilización de prucaloprida durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con prucaloprida. La prucaloprida se excreta en la leche materna. Al no disponer de datos en humanos, no se recomienda el uso de la prucaloprida durante la lactancia.
	INTERACCIONES Debido a su escasa metabolización la prucaloprida no interacciona con las isoenzimas del citocromo P450 a las concentraciones clinicamente relevantes. Aunque la prucaloprida puede comportarse como un sustrato débil de la P-glicoproteína (P-gp), no es un inhibidor de la P-gp a concentraciones clínicamente relevantes. Durante la coadministración de prucaloprida, se encontró un aumento del 30% en las concentraciones plasmáticas de la eritromicina. El mecanismo de interacción no está dilucidado. La prucaloprida no tuvo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de la warfarina, la digoxina, el alcohol, la paroxetina y anticonceptivos orales. El ketoconazol (200 mg 2 veces al día), un potente inhibidor de CYP3A4 y de P-gp, aumentó la exposición sistémica a la prucaloprida en aproximadamente un 40%. Este efecto es demasiado pequeño para ser clínicamente relevante. Pueden esperarse interacciones de magnitud similar con otros inhibidores potentes de la P-gp tales como el verapamilo, la ciclosporina A y la quinidina.
	REACCIONES ADVERSASLas reacciones adversas producidas por la prucaloprida se han identificado a partir de los datos obtenidos en unos 2700 pacientes Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia asociadas al tratamiento con prucaloprida son la cefalea y los sintomas gastrointestinales (dolor abdominal, nauseas o diarrea) ocurriendo cada una de ellas en aproximadamente un 20% de los pacientes. Las reacciones adversas ocurren principalmente al inicio del tratamiento y suelen desaparecer al cabo de pocos diascontinuando con el tratamiento. Las reacciones adversas se enumeran seguidamente por sistemas y frecuencias Trastornos del metabolismo y de la nutricion: poco frecuentes: anorexia Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes: mareos; poco frecuentes: temblor Trastornos cardíacos:poco frecuentes: palpitaciones Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: nauseas, diarrea, dolor abdominal; frecuentes: vomitos, dispepsia, hemorragia rectal, flatulencia, ruidos intestinales anormales Trastornos renales y urinarios: frecuentes: polaquiuria Trastornos generales: frecuentes: fatiga; poco frecuentes: fiebre, malestar general Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con prucaloprida ocurrieron con una frecuencia similar a la observada con el placebo, a excepcion de las nauseas y la diarrea que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento con la prucaloprida) Se notificaron palpitaciones en el 0,7% de los pacientes con placebo, en el 1,0% de los pacientes que recibieron 1 mg de prucaloprida, en el 0,7% en los pacientes que recibieron 2 mg de prucaloprida y en el 1,9% de los pacientes que recibieron 4 mg de prucaloprida. La mayoria de los pacientes continuo el tratamiento con prucaloprida.
	PRESENTACION RESOLOR, comp 1 y 2 mg. SHIRE FARMACEUTICA IBERICA
	REFERENCIAS Gonzalez-Martinez MA, Ortiz-Olvera NX, Mendez-Navarro J. Novel pharmacological therapies for management of chronic constipation. J Clin Gastroenterol. 2014 Jan;48(1):21-8. Pennant M, Orlando R, Barton P, Bayliss S, Routh K, Meads C. Prucalopride for the treatment of women with chronic constipation in whom standard laxative regimens have failed to provide adequate relief. Health Technol Assess. 2011 May;15 Suppl 1:43-50. Tack J, Camilleri M, Chang L, Chey WD, Galligan JJ, Lacy BE, Müller-Lissner S, Quigley EM, Schuurkes J, De Maeyer JH, Stanghellini V.Systematic review: cardiovascular safety profile of 5-HT(4) agonists developed for gastrointestinal disorders. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Apr;35(7):745-67. Emmanuel A, Cools M, Vandeplassche L, Kerstens R. Prucalopride improves bowel function and colonic transit time in patients with chronic constipation: an integrated analysis. J Gastroenterol. 2014 Jun;109(6):887-94. Tack J, Quigley E, Camilleri M, Vandeplassche L, Kerstens R. Efficacy and safety of oral prucalopride in women with chronic constipation in whom laxatives have failed: an integrated analysis. United European Gastroenterol J. 2013 Feb;1(1):48-59 Smith WB, Mannaert E, Verhaeghe T, Kerstens R, Vandeplassche L, Van de Velde V. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of prucalopride: a single- dose open-label Phase I study. Drug Des Devel Ther. 2012;6:407-15 Pennant M, Orlando R, Barton P, Bayliss S, Routh K, Meads C.Prucalopride for the treatment of women with chronic constipation in whom standard laxative regimens have failed to provide adequate relief. Health Technol Assess. 2011 May;15 Suppl 1:43-50 Quigley EM. Prucalopride: safety, efficacy and potential applications. Therap Adv Gastroenterol. 2012 Jan;5(1):23-30. http://www.cadime.es/docs/informes/CADIME_IEM2013_Prucaloprida.pdf

uso clinico de la rifaximina

http://www.jano.es/ficheros/sumarios/1/0/1767/33/00330037_LR.pdf

trimebutina

DESCRIPCION
La trimebutina es un fármaco antiespasmódico, que se utiliza por vía oral, vía intravenosa, intramuscular o rectal en el tratamiento del dolor abdominal y otros trastornos abdominales incluyendo el síndrome del colon irritable.
Mecanismo de acción: inicialmente se atribuyó la eficacia clínica del compuesto a una actividad espasmolítica similar a la del floroglucinol o pinaverio. Sin embargo, a diferencia de estos compuestos antiespasmódicos, la trimebutina muestra una cierta actividad agonista hacia los receptores opiáceos intestinales y cerebrales de la rata y del perro. Esta actividad es inespecífica, no mostrando ninguna selectividad especial hacia los subtipos de receptores m, d o k . Esta propiedad puede ser la responsable de los efectos moduladores de la trimebutina sobre la motilidad intestinal: este fármaco administrado tanto por vía intravenosa como oralmente estimula la motilidad y revierte los efectos del estrés sobre la motilidad del yeyuno.
Igualmente, se ha comprobado que la trimebutina influye sobre la actividad visceral reduciendo la intensidad de los reflejos rectocolónicos de las ratas, lo que podría ser la causa de los efectos beneficiosos del fármaco en el síndrome del colon irritable o en las crisis de dolor abdominal. Además, la trimebutina se fija los plexos de Meissner y Auerbach, antagonizando la acetilcolina de un modo competitivo.
Farmacocinética: cuando se administra por vía oral, la trimebutina es metabolizada en el hígado para dar la nor-trimebutina, un metabolito activo, cuyos niveles plasmáticos son incluso superiores a los del fármaco nativo. Después de una dosis oral, los máximos niveles plasmáticos se alcanzan en 1-2 horas. Aproximadamente el 70% de la dosis se elimina en la orina de 24 horas
INDICACIONES Y POSOLOGIA
 Gastritis y vómitos asociados a úlcera gastroduodenal o espasmo del píloro
Administración oral:

• Adultos: se recomienda una dosis inicial de 300 a 400 mg por día divididos en 2 administraciones. Una vez conseguido el alivio de los síntomas, las dosis se pueden reducir a 200 mg/día

Administración intramuscular o intravenosa (asociada al tratamiento oral durante las crisis)

• Adultos: se recomiendan dosis de 50 mg asociadas a las dosis orales

Tratamiento del síndrome del colon irritable
Administración oral

• Adultos: se recomienda una dosis inicial de 300 a 400 mg por día. Una vez conseguido el alivio de los síntomas, las dosis se pueden reducir a 200 mg/día

 Tratamiento coadyuvante en gastroenteritis infantiles.
Administración oral:

• Niños menores de 1 años 12 mg//8-12 horas.
• Niños de 1 a 3 años: 24 mg/8-12 horas.
• Niños de 3 a 5 años: 48 mg/8-12 horas.

Los ancianos pueden responder a las dosis habituales de anticolinérgicos con excitación, agitación, somnolencia o confusión. Además, son especialmente sensibles a los efectos secundarios (estreñimiento, sequedad de boca, retención urinaria y precipitación de glaucoma no diagnosticado) que pueden causar la interrupción del tratamiento en caso extremo. El uso continuado puede originar daños en la memoria de pacientes geriátricos. Uso precautorio, en especial en tratamientos prolongados.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La trimebutina está contraindicada en los pacientes que hayan mostrado reacciones de hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de la medicación. Se recomienda precaución en pacientes tratados con antihipertensivos debido a que la trimebutina puede inducir en raras ocasiones hipotensión
Se desconocen los efectos de la trimebutina sobre el embarazo, por lo que no se recomienda su administración durante la gestación
Los anticolinérgicos en general pueden inhibir la lactancia. Se ignora si éste medicamento es excretado en cantidades significativas con la leche materna, y si ello podría afectar al niño. Los lactantes y niños pequeños son especialmente sensibles a los efectos adversos de los anticolinérgicos, sobre todo aquellos con parálisis espástica o lesión cerebral. Existe riesgo de un rápido aumento de la temperatura corporal cuando se administran a niños en lugares muy cálidos. Dosis elevadas pueden originar reacción paradójica caracterizada por hiperexcitabilidad. Se recomienda precaución en las madres lactantes tratadas con trimebutina. 
INTERACCIONES
No se conocen posibles interacciones de la trimebutina con otros fármacos. Si se administra por vía intravenosa, este fármaco muestra incompatibilidades galénicas con la dihidrostreptomicina, pentotal, oxiferriascorbato sódico y pentiobarbital. Estudios en animales de laboratorio han mostrado que la trimebutina aumenta la duración de los efectos curarizantes de la d-tubocurarina. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción.
REACCIONES ADVERSAS
La trimebutina es muy bien tolerada, incluso en dosis elevadas siendo escasos los efectos secundarios descritos. La forma inyectable ha ocasionado alguna raras veces hipotensión y se han descrito casos de alergia representados por urticaria y dermatitis de contacto. Otros efectos secundarios son sequedad de boca, diarrea, dispepsia, náusea y constipación que afectan al 3.1% de los pacientes. Sobre el sistema nervioso central se han descrito somnolencia, fatiga y mareos en el 3.3% de los pacientes
Otros efectos adversos varios, reportados ocasionalmente, han sido problemas menstruales, mastodinia, retención de orina y ligera sordera